色盲即色觉缺陷或色觉辨认障碍，通常是指看见颜色及辨别颜色的能力减退，无法看到某些颜色间的差异。
这是一种严重的单基因遗传性视网膜疾病，从出生视锥细胞功能就遭到了破坏，使患者完全无法辨别颜色、视力低下、出现光敏性和眼球震颤症状。其中，全色盲（Achromatopsia，ACHM）属于完全性视锥细胞功能障碍。
据数据统计，世界上大约有 8%~10% 的男性以及 0.5% 的女性患有不同程度的色盲。也就是说，大约每 10 个人中可能就有 1 个患有色盲。通常遗传性色盲暂无治愈的方法。
近日，伦敦大学学院（University College London，UCL）的研究人员表示，试验性的基因疗法部分恢复了两名全色盲儿童的视锥细胞功能。在研究中，他们采用了新测试方法，将 fMRI 群体感受野映射和心理物理学与选择性测量视锥细胞信号传导的刺激相结合。在此基础上，他们首次证明基因治疗可以成功激活全色盲儿童休眠视锥细胞的光感受信号通路，并恢复这些患者的视觉信号传导。
（来源：Brain）
这项研究为缓解和逆转全色盲提供了希望，相关研究已于近日发表在 Brain 上。本研究的通讯作者为伦敦大学学院眼科研究所的 Tessa Dekker 博士。
Tessa Dekker 是 UCL 眼科和实验心理学研究所的副教授，她的研究方向是视觉系统发展如何适应感知和行动，尤其是神经机制。通过开发并使用新的数字和神经成像技术研究发育中视觉系统的可塑性机制，并对观察视力严重丧失人群对于新型或潜在治疗的反应。
▲图|Tessa Dekker （来源：UCL官网）研究人员指出，正在分析两项临床试验的结果，探索基因疗法是否能有效改善全色盲患者的视力。我们希望通过积极的结果和进一步的临床试验，改善遗传性视网膜疾病患者的视力。
激活休眠视锥细胞通路，2 名全色盲儿童部分恢复功能
在非灵长类动物全色盲模型中，基因治疗已经表现出了希望。最近，基因治疗也公布了在人体中诱导视锥细胞功能的试验数据。
近期，两项视网膜下注射基因治疗临床试验公布了结果，包括九名 (NCT02610582) 和两名 (NCT02935517) CNGA3 基因突变导致的全色盲成年患者。与未接受基因治疗的患者相比，接受基因治疗患者视锥功能得到适度改善。不过，在成人全色盲患者中，有证据表明正常处理视锥信息的皮层结构和功能发生了改变。
研究人员认为，这种改善程度与视网膜皮质可塑性降低相关，随着细胞结构和功能可塑性的降低，基因治疗的效果也受到一定的限制。他们推测，全色盲患者接受基因治疗的效果可能会通过发育中脑部的可塑性增强或减弱。
为了进一步验证这一观点，在本次研究中，Tessa Dekker 领导的团队首次试验了基因治疗对全色盲儿童患者视锥功能的影响。而要使视锥细胞功能在接受基因治疗后恢复，视网膜中恢复的视锥细胞信号必须首先成功传输到视觉皮层。
为此，他们引入了一种新的 fMRI（功能性磁共振成像）映射方法，该方法可以区分接受治疗后的视锥细胞信号和患者现有的视杆细胞驱动信号。与之前全色盲基因治疗中的方式不同，这种方法可以帮助研究人员将治疗后视觉功能的任何变化直接定位到靶视锥细胞系统中。
这一过程中，研究团队使用“无声替代”（silent substitution）技术来调节视杆和视锥信号，然后，基于由此产生的视锥和视杆信号选择性刺激，以此测试基因治疗是否可以诱导视网膜产生的视锥信号到达视觉皮层。同时还通过客观心理物理测试来补充 fMRI 检测，并测试新观察到的视锥信号是否能够改善视觉功能。
接下来，研究人员利用这种新方式测试了基因治疗对视锥细胞神经通路的影响。这是一项针对全色盲儿童的 1/2 期临床试验，共有 4 名 10-15 岁的全色盲患儿（包括 CNGA3 和 CNGB3 突变）参与到试验中，这 4 名儿童每个人都是一只眼睛接受了基因治疗，以此帮助医生评估接受基因治疗的有效性。然后，将这 4 名受试者与 9 名未经治疗的患者和 28 名视力正常受试者进行了比较。
（来源：上述论文）
研究人员发现，视网膜基因治疗可以成功激活休眠的视锥细胞通路并改善视觉功能。在这 4 名患儿中，其中有两名患者接受基因治疗 6 到 14 个月后，可以区分锥形光感受器的靶向刺激，且大脑视觉皮层中接受到了视锥细胞介导的信号，这提示基因治疗激活了由视锥细胞介导的信号通路。而在接受治疗之前，患者没有表现出任何视锥细胞的功能。在接受治疗后，测量值与正常视力受试者的相似。
不过，研究团队还无法确认其他 2 名受试者的治疗效果，也不确定是否存在测试工具没有检测出的治疗效果等。
研究人员还指出，这些数据首次表明，在脑细胞发育可塑性期内基因替代疗法可以激活多年休眠的视锥细胞信号通路，并恢复视觉信号。
共同领导这项研究的 Michel Michaelides 博士指出，正在测试是否在神经回路发育时期提供基因治疗效果最佳。并表示神经可塑性为激活休眠多年的视觉信号通路、恢复视觉功能提供了希望。
全球最快进展已到临床 1/2 期
全色盲（ACHM）会导致患者感受红绿蓝三种颜色的视锥细胞都丧失功能，从而无法感知颜色。这是一种由遗传缺陷导致的单基因突变疾病，由导致全色盲六个基因中的一个基因引发。
其中，最为常见的是由 CNGB3 基因突变引起的全色盲 1 型，和由 CNGA3 基因突变引起的全色盲 2 型。这两种基因突变加起来占全色盲患者群体的 75%。
（来源：Monet_3k/Shutterstock.com）
虽然深红色的有色矫正眼镜或隐形矫正眼镜可以减少光敏感和日间失明的症状，但目前还没有针对全色盲专门的治疗方法。
由于，全色盲遗传机理相对清晰、动物模型开发比较成熟，加之几乎所有患者尚有残留的视锥细胞存在，以及当前视网膜手术的可及性和眼部的低免疫性。因此，全色盲也被视为基因治疗极有前景的应用场景。
据统计，当前针对 CNGA3 突变全色盲 的 1/2 期基因治疗试验有 3 项，分别为 NCT03758404、NCT02935517 和 NCT02610582。还有两项针对CNGB3突变的全色盲基因治疗临床1/2试验，NCT03001310 和 NCT02599922。
在 2020 年，德国科研团队首次报道了基因治疗全色盲 2 型的人体临床（NCT02610582）研究结果，数据显示 AAV 基因疗法在全色盲 2 型患者中具有良好的安全性，且一程度上改善了视力。不过，当时，出于安全性考虑，9 名受试者为 24 至 59 岁之间的全色盲成年患者。
（来源：JAMA Ophthalmology）
彼时，研究人员认为，在儿童期接受这种基因治疗可能会达到更佳的效果，且计划在 CNGA3 突变的儿童患者中开展试验。在试验中，研究人员设计了基因疗法 AAV8.CNGA3，该疗法以 AAV8 为递送载体，携带功能性人 CNGA3 基因片段，通过视网膜下注射治疗，以此恢复视锥细胞表达功能性 CNGA3 基因的功能。
Tessa Dekker 研究团队在论文中也指出，最新的研究为全球范围内将基因替代技术应用于全色盲等多种疾病带来了更多治愈希望。
从全球范围来看，布局全色盲基因疗法具有代表性的公司包括 AGTC 和 MeiraGTx/杨森制药，且各自的基因疗法已经进入临床试验阶段。
Applied Genetic Technologies（NASDAQ: AGTC）是一家成立 23 年的老牌基因治疗上市企业，临床试验的重点集中于探索罕见遗传性眼病的基因治疗方法，进展最快的是针对X连锁视网膜色素变性（XLRP）和全色盲的在研管线。其中，CNGB3 和 CNGA3 的两条管线均获得了 FDA 和 EMA 的孤儿药认定。
MeiraGTx（NASDAQ: MGTX）是一家基因治疗上市公司，该公司现有 6 条处于临床阶段的基因治疗管线。针对全色盲的 AAV-CNGB3 和 AAV-CNGA3 处于临床 1/2 期临床研究阶段，这两条管线是基于一项与杨森制药高达 4.4 亿美元的合作协议共同开发。根据官方最新披露的信息，双方计划于 2022 年内启动 AAV-CNGB3 的 2b 期临床试验，于 2023 年初启动 AAV-CNGA3 的 2b 期临床试验。
参考资料：
1.https://www.sciencedaily.com/releases/2022/08/220824102951.htm
